本文由1例高脂血癥患者使用阿托伐他汀治療引起橫紋肌溶解不良反應(yīng)的病例報告展開，結(jié)合國內(nèi)外指南、臨床研究與文獻報告，探討基因多態(tài)性對他汀類相關(guān)肌損傷的影響以及基于藥物基因組學(xué)的臨床監(jiān)測要點與精準用藥建議。
病例信息
患者，女，55歲，體重75kg，身高167cm，于2017年3月17日主因“服用他汀類藥物2年，雙下肢小腿瘀斑伴脹痛半月”入院?；颊?年前因高脂血癥規(guī)律口服阿托伐他汀（立普妥）1片 qd治療。半月前無明顯誘因出現(xiàn)雙下肢小腿瘀斑，不規(guī)則片狀，伴雙下肢脹痛，活動時明顯，伴麻木，不伴發(fā)涼等，逐漸加重，后影響患者走路、睡覺，無發(fā)熱。患者于院外治療，未予特殊治療。半月來患者癥狀逐漸加重，來我院介入血管外科門診，行小腿CT示：雙下肢輕度水腫，查生化示：肌紅蛋白 681.7ng/ml、肌酸激酶1007 IU/L，為求進一步診治入院。患者既往無其他心腦血管及代謝系統(tǒng)疾病。根據(jù)患者病歷特點，主治醫(yī)師診斷雙側(cè)小腿橫紋肌溶解基本明確，考慮可能與他汀類藥物相關(guān)，予停用阿托伐他汀治療，具體病因請臨床藥師會診。
臨床藥師查閱患者病歷并進一步詢問患者情況，明確患者使用阿托伐他汀期間無劇烈運動或外傷史，亦無其他合并用藥。鑒于患者發(fā)病時具有肌痛癥狀且肌酸激酶超過5倍正常上限伴肌紅蛋白升高，無其他引起肌痛的病因和合并用藥，停藥后肌酸激酶降至正常，使用Naranjo Scale評價阿托伐他汀與橫紋肌溶解不良反應(yīng)相關(guān)性[8]，評分結(jié)果為7分（詳見表1），故考慮橫紋肌溶解很可能與使用阿托伐他汀相關(guān)。臨床藥師建議繼續(xù)停用阿托伐他汀，進一步完善他汀類肌損傷相關(guān)基因OATP1B1 C521T基因型檢測，明確遺傳學(xué)因素對患者肌損傷的影響?？紤]甲狀腺功能減退者較易發(fā)生他汀相關(guān)肌病，建議患者完善甲狀腺功能檢測。
注：總分值≥9分，表明該藥物與不良反應(yīng)的因果關(guān)系為肯定的（definite），即具有客觀證據(jù)及定量檢測數(shù)據(jù)證實；總分值5~8分，為很可能有關(guān)（probable），即具有客觀證據(jù)或定量檢測結(jié)果支持；總分值1~4分，為可能有關(guān)（possible），即屬于既不能夠被充分證實，又不能夠被完全否定的情況；總分值≤0，為可疑的（doubtful），即屬于偶然的或基本無關(guān)聯(lián)的情況。
主治醫(yī)師采納臨床藥師會診意見和建議，完善OTAP1B1 C521T基因型及甲狀腺功能檢測以明確病因，檢測結(jié)果為OATP1B1 C521T *1/ *1(TT，正常型)、甲狀腺功能正常。患者予繼續(xù)停用他汀類降脂藥物，水化、利尿、糾酸、激素抗炎等治療。患者雙側(cè)小腿肌肉疼痛、腫脹較前緩解、瘀斑明顯減輕，復(fù)查肌酸激酶、血紅蛋白逐漸恢復(fù)正常（患者入院期間主要生化指標變化詳見表2），后患者部分小腿皮膚有破潰，予間斷換藥?；颊卟∏槠椒€(wěn)、可下地活動后準予出院，囑患者逐步下地功能鍛煉，按需換藥，定期復(fù)查肌酸激酶、肌紅蛋白等生化指標，按醫(yī)囑口服莫西沙星、邁之靈，酌情口服氨酚羥考酮止痛，并繼續(xù)停用他汀類降脂藥物。
討論
他汀類肌損傷不良反應(yīng)發(fā)生的機制尚不明確，影響該不良反應(yīng)發(fā)生的因素較多。他汀類肌損傷不良反應(yīng)隨劑量增大而增加，并且隨年齡的增長肌肉毒性相關(guān)癥狀加重，由于肌痛、肌無力等癥狀還可能進一步造成患者跌倒受傷、生物質(zhì)量降低等不利影響。此外，低體重、女性、代謝綜合征（甲狀腺功能減退）、劇烈運動以及亞裔或非裔血統(tǒng)也是他汀類肌損傷的易患因素[9]。
遺傳因素對于他汀類肌損傷不良反應(yīng)的影響也是不容忽視的，目前最為明確的是SLCO1B1（編碼OATP1B1轉(zhuǎn)運蛋白）基因多態(tài)性對他汀類肌肉毒性的影響。SLCO1B1 C521T（rs 4149056）突變基因攜帶者的他汀類藥物清除率降低，可能導(dǎo)致肌肉毒性增加。SLCO1B1基因多態(tài)性的影響對辛伐他汀已有高質(zhì)量證據(jù)支持[10]，對其他種類的他汀藥物也存在一定的影響，但影響程度不同。使用辛伐他汀、匹伐他汀或阿托伐他汀的患者中，SLCO1B1 C521T基因CC型攜帶者的血漿AUC顯著高于TT型攜帶者，而此差異并未出現(xiàn)在使用普伐他汀或瑞舒伐他汀的患者中[11]。為此，對于使用辛伐他汀、匹伐他汀或阿托伐他汀患者，SLCO1B1 C521T位點為開始用藥時的首要檢測位點，若為突變基因C攜帶者，應(yīng)格外警惕肌損傷不良反應(yīng)的發(fā)生。但是，仍有部分如本病例報告中所述患者不攜帶SLCO1B1 C521T突變基因，也發(fā)生了嚴重的他汀相關(guān)肌損傷，提示SLCO1B1 C521T基因型不能完全預(yù)測他汀類藥物的肌肉毒性，可能存在其他相關(guān)的基因突變。目前已有研究顯示[12][13][14][15][16][17][18]，SLCO1B1 G388A（rs2306283）、COQ2（rs4693075、rs6535454）、HTR7（rs1935349）、CYP3A5（*3A）、ABCB1（rs1045642）、HLA-DRB1（*04:06:01）、HTR3B（rs2276307）等基因多態(tài)性也與他汀類的肌肉毒性相關(guān)，但相關(guān)證據(jù)尚不充足，尤其缺少中國人群的研究數(shù)據(jù)，未來可針對此類問題展開進一步研究。
對于因他汀類不良反應(yīng)導(dǎo)致停藥的患者，不推薦長期停藥，重新使用他汀類降脂的獲益高于不良反應(yīng)風(fēng)險。已有研究表明[19]，停用他汀類藥物后血脂升高甚至反跳，可使心血管事件及死亡率明顯增加。本病例報告中的患者高脂血癥診斷明確，未來有繼續(xù)服用降脂藥物治療的必要，出院后需關(guān)注血脂水平變化，換用肌損傷風(fēng)險較低的普伐他汀、瑞舒伐他汀等，從小劑量開始恢復(fù)他汀類降脂治療。若需要增加他汀類藥物劑量時，可考慮在小劑量他汀類藥物治療的基礎(chǔ)上聯(lián)用依折麥布等其他降脂藥，從而減少單獨他汀類治療的藥物用量，減少相關(guān)肌病的發(fā)生風(fēng)險。使用他汀期間，還應(yīng)密切監(jiān)測血CK，如再發(fā)生肌痛、肌無力等肌損傷癥狀或生化指標異常，應(yīng)立即停藥、及時就診。
總結(jié)
患者開始使用他汀類藥物治療時，可首先檢測是否攜帶易發(fā)生他汀類相關(guān)肌損傷不良反應(yīng)的等位基因，對于攜帶者可優(yōu)先選用肌損傷發(fā)生率較低的普伐他汀或瑞舒伐他汀等，同時采取更為積極的肌酸激酶監(jiān)測，從而降低他汀類相關(guān)肌損傷的發(fā)生。此外，大規(guī)?；谥袊巳旱乃☆愊嚓P(guān)肌損傷不良反應(yīng)的藥物基因組學(xué)研究有待開展，從而發(fā)現(xiàn)能夠預(yù)測中國人群不良反應(yīng)發(fā)生的新基因型，進而制定更加適合中國人群的他汀類藥物精準用藥指南，為他汀類藥物的安全使用提供更有針對性的個體化指導(dǎo)。
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文章來源：個藥聯(lián)盟
作者：母光妍，向倩，胡琨，崔一民*（北京大學(xué)第一醫(yī)院藥劑科，北京，100032）