文章來源：個藥聯(lián)盟
作者：劉朝暉，阜外醫(yī)院實驗診斷中心
本文分享三則病例，進一步討論氯吡格雷用藥基因檢測在輔助臨床診療過程中所發(fā)揮的優(yōu)勢和局限性。
Number1
基因型檢測（慢代謝）指導(dǎo)臨床抗血栓治療的成功案例
患者，男，69歲。
1) 病史：
2016年2月入院被診斷為冠心病、急性非ST段抬高型心肌梗死、心功能Ⅰ級（NYHA分級）、高血壓病3級（極高危）。行經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI），于左回旋支（LCX）中段放入1個支架。
2) 危險因素：
高脂血癥8年，吸煙史長達40年（8支/天），飲酒史20年（50g/天）。
3) 第一次術(shù)后用藥：
標(biāo)準(zhǔn)雙聯(lián)抗血小板治療（阿司匹林100mgqd、波立維75mgqd）、阿托伐他汀鈣片20mgqn、泮托拉唑鈉腸溶膠囊40mgbid、單硝酸異山梨酯片20mgbid、苯磺酸氨氯地平片5mgqd、富馬酸比索洛爾片5mgqd、培哚普利片6mgqd。
4) 第一次預(yù)后：
第一次PCI術(shù)后反復(fù)出現(xiàn)胸悶憋氣，持續(xù)數(shù)秒鐘可自行緩解。半年后胸悶程度加重，每次持續(xù)數(shù)分鐘。2016年9月再次行PCI術(shù)，于左前降支（LAD）、第一對角支（LAD-D1）各放入1個支架，冠狀動脈造影顯示左旋支近段原支架通暢。
由于患者頻繁的不良心血管事件，檢測CYP2C19基因型為*2/*2，慢代謝型；血栓彈力圖結(jié)果顯示氯吡格雷抗血小板治療效果臨床可接受（血小板ADP抑制率35%），阿司匹林治療效果正常（AA抑制率100%）。
5) 第二次術(shù)后用藥：
因考慮血栓彈力圖結(jié)果臨床可接受，仍維持了標(biāo)準(zhǔn)的雙聯(lián)抗血小板治療（阿司匹林100mgqd、波立維75mgqd）
6) 第二次預(yù)后：
第二次PCI術(shù)后間歇胸痛，持續(xù)數(shù)分鐘可緩解，含服硝酸甘油有效；術(shù)后第4天出現(xiàn)胸前區(qū)疼痛、胸悶、無力，持續(xù)不緩解。急診入院被診斷為亞急性冠狀動脈支架內(nèi)血栓形成。遂行急診PCI術(shù)，冠狀動脈造影顯示LAD中段100%支架內(nèi)狹窄，LAD-D1 100%支架內(nèi)狹窄，采用球囊治療，欣維寧持續(xù)泵入24h。LCX原支架通暢。但3天后因患者主訴劍突下堵塞感，再次行PCI術(shù)，冠狀動脈造影見LAD、D1原支架內(nèi)通暢可見夾層、LCX原支架血栓影、LCX原支架通暢繼續(xù)，遂繼續(xù)加強抗血小板藥物治療。
7) 調(diào)整用藥方案：
換用新型P2Y12受體抑制劑—替格瑞洛和阿司匹林雙聯(lián)抗血小板治療（替格瑞洛90mgbid、阿司匹林100mgqd），患者血栓彈力圖結(jié)果顯示替格瑞洛和阿司匹林抗血小板治療效果均達標(biāo)（血小板ADP抑制率85%，AA抑制率96%）。調(diào)藥后病情穩(wěn)定，無不良事件發(fā)生。
8) 病例總結(jié)：
對于氯吡格雷基因型為慢代謝的患者，依據(jù)臨床藥物遺傳學(xué)應(yīng)用協(xié)會（CPIC）最新指南（2013版）的建議，是將氯吡格雷更換為其它抗血小板藥物（如替格瑞洛，普拉格雷），從而減少PCI術(shù)后的不良心血管病事件的風(fēng)險。若臨床能夠在第二次術(shù)后用藥時，綜合血栓彈力圖和氯吡格雷基因型的結(jié)果及時調(diào)整患者抗血小板用藥，或許能夠避免第二次術(shù)后血栓事件的發(fā)生。這不僅可以減少病人短時間內(nèi)二次手術(shù)的心理和身體負(fù)擔(dān)，更可以節(jié)約病人的醫(yī)療支出和節(jié)省緊張的醫(yī)療資源。
Number2
基因型檢測（中代謝）指導(dǎo)臨床抗血栓治療的“進”與“退”
患者，女，56歲。
1) 病史：
2014年3月入院被診斷為冠心病，勞力+自發(fā)型心絞痛，高血壓3級（極高危）。陣發(fā)胸痛1年多，冠脈CT顯示右冠狀動脈（RCA）遠段中度狹窄，遂行PCI術(shù)，于RCA放入2個支架。住院期間血栓彈力圖結(jié)果顯示血小板ADP抑制率0%，AA抑制率0%。臨床懷疑血栓彈力圖結(jié)果異常，但并未復(fù)查。
2) 危險因素：
高血壓10年、高脂血癥5年、2型糖尿病10年。
3) 第一次術(shù)后用藥：
標(biāo)準(zhǔn)雙聯(lián)抗血小板治療（阿司匹林100mgqd、波立維75mgqd）、單硝酸異山梨酯片30mgqd8am、琥珀酸美托洛爾緩釋片23.75mgqd8am、替米沙坦片40mgqd、西尼地平片5mgqd、鹽酸曲美他嗪片20mgtid、泮托拉唑鈉腸溶膠囊40mgbid、依卡倍特鈉顆粒1gbid、瑞格列奈片1mgtid、瑞托伐他汀鈣10mgqn。
4) 第一次預(yù)后：
患者術(shù)后半年后出現(xiàn)背部疼痛伴氣短，多勞力或情緒激動時出現(xiàn)，服用速效救心丸見效1-2分鐘緩解。2014年11月再次入院，冠狀動脈造影術(shù)顯示血管通暢。
由于患者頻繁的不良心血管事件，檢測CYP2C19基因型為*1/*2，中代謝型；血栓彈力圖結(jié)果顯示氯吡格雷抗血小板治療效果差（血小板ADP抑制率0%），阿司匹林治療效果正常（AA抑制率76%）。
5) 第一次調(diào)整用藥方案：
2014年11月底，調(diào)整抗血小板藥物更換為替格瑞洛（90mg bid），2014年12月初血栓彈力圖結(jié)果顯示替格瑞洛和阿司匹林抗血小板治療效果均達標(biāo)（血小板ADP抑制率78.6%，AA抑制率100%）。調(diào)藥后病情穩(wěn)定，遂出院。
6) 第二次預(yù)后：
患者服用替格瑞洛期間，間斷出現(xiàn)過瘀斑，有時可見鼻出血?；颊叱科饡r發(fā)生嘔吐，意識不清醒，就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，將替格瑞洛減至45mgbid。2015年9月來我院行冠狀動脈造影術(shù)，顯示左冠狀動脈主干（LM）開口50%狹窄，LAD中段斑塊，RCA中段狹窄50%支架內(nèi)。血栓彈力圖結(jié)果顯示ADP抑制率95%，AA抑制率51.5%。
7) 第二次調(diào)整用藥方案：
由于患者介入術(shù)后已服用抗血小板藥物持續(xù)1年半，停用替格瑞洛，繼續(xù)其他藥物治療。
8) 病例總結(jié)：
對于氯吡格雷基因型為中代謝的患者，依據(jù)臨床藥物遺傳學(xué)應(yīng)用協(xié)會（CPIC）最新指南（2013版）的建議，是將氯吡格雷更換為其它抗血小板藥物（如替格瑞洛，普拉格雷），但對于安全性終點事件（出血）應(yīng)在調(diào)整或更換用藥前充分評估。因此，對于氯吡格雷基因型為中代謝的患者，是采用維持原劑量，增加劑量，換藥，還是三聯(lián)抗血小板治療，還有待進一步探討。
Number3
基因型檢測（快代謝）指導(dǎo)臨床抗血栓治療一定有效嗎？
患者，男，51歲。
1) 病史：
2004年3月突發(fā)胸痛，被診斷為急性下壁心梗，溶栓治療后行PCI術(shù)；2007年12月因胸悶憋氣，住院一次仍維持藥物治療；2008年12月再次出現(xiàn)上述情況，入住我院后被診斷為冠心病、陳舊性下壁心梗、PCI術(shù)后、心功能Ⅰ級(Killip分級)。遂行PCI術(shù)，于RCA中段、RCA-PDA、LAD中段各放入1個支架。
2) 危險因素：
高脂血癥10年，吸煙史長達30年（20支/天）。
3) 第一次術(shù)后用藥：
標(biāo)準(zhǔn)雙聯(lián)抗血小板治療（阿司匹林100mgqd、波立維75mgqd）、瑞德明40mgqd、合心爽30mgqd、倍他樂克片25mgbid、阿樂10mgqn、通心絡(luò)0.52gtid、銀杏葉膠囊0.5gtid。
4) 第一次預(yù)后：
8年后，2016年1月上旬因胸痛胸悶，后背部放散就診于其他醫(yī)院，冠狀動脈造影提示三支病變，LAD開口90%狹窄、中段100%狹窄，RCA支架內(nèi)100%狹窄，LCX70-85%狹窄，未行PCI術(shù)。2016年1月下旬，急診入院行PCI術(shù)，在IABP支持下于RCA放入1個支架；術(shù)后當(dāng)晚21點患者再發(fā)胸痛，再次行PCI術(shù)，于LAD放入1個支架。
5) 調(diào)整用藥方案：
考慮患者頻繁胸痛，冠狀動脈三支病變，在2016年1月急診入院時立即更換為新型P2Y12受體抑制劑—替格瑞洛和阿司匹林雙聯(lián)抗血小板治療（替格瑞洛90mgbid、阿司匹林100mgqd）。換藥后的血栓彈力圖結(jié)果也證實了替格瑞洛和阿司匹林抗血小板治療效果均達標(biāo)（血小板ADP抑制率86.4%，AA抑制率93.4%）然而，患者術(shù)后檢測CYP2C19基因型結(jié)果正常，為*1/*1，快代謝型。調(diào)藥后病情穩(wěn)定，遂出院。
6) 第二次預(yù)后：
2016年5月底入院例行PCI術(shù)后復(fù)查，行PCI術(shù)，于LAD中段、LAD-D1各放入1個支架，但LAD近段原支架暢通，RCA中段狹窄80%，采用球囊擴張治療?；颊咝g(shù)前檢測易栓三項結(jié)果顯示，AT-Ⅲ活性120%，PS活性155%，PC活性148%，其他凝血指標(biāo)正常；術(shù)后檢測血栓彈力圖結(jié)果顯示ADP抑制率100%，AA抑制率100%，提示血小板功能學(xué)檢查正常。所以，仍維持替格瑞洛和阿司匹林雙聯(lián)抗血小板治療方案。患者病情穩(wěn)定后，出院。
7) 病例總結(jié)：
對于氯吡格雷基因型為快代謝的患者，依據(jù)臨床藥物遺傳學(xué)應(yīng)用協(xié)會（CPIC）最新指南（2013版）的建議，應(yīng)遵照氯吡格雷說明書所推薦的劑量，不需要換藥。但對于此例病人，盡管在第二次PCI術(shù)后，已經(jīng)將氯吡格雷更換為替格瑞洛，而且血小板和凝血功能學(xué)檢測均未提示有血栓的風(fēng)險，但仍然進行了第三次介入治療。這由此提示我們，對于反復(fù)進行介入治療的患者，除了從基因，血小板，凝血等方面分析，還應(yīng)考慮其他因素（如自身抗體，介入手術(shù)等）對不良事件的影響。
Number4
臨床實踐經(jīng)驗
1) 慢代謝危急值提醒
對于氯吡格雷基因檢測結(jié)果為慢代謝的患者，我們會在第一時間電話通知臨床并告知患者基因異常結(jié)果。從而達到提醒醫(yī)生重點關(guān)注此類患者，并幫助臨床制定個體化抗血小板治療方案。
2) 臨床溝通
通過有計劃的開展繼續(xù)教育，病房宣講，電話咨詢，調(diào)查問卷等多種形式，我們始終保持與臨床緊密溝通。以求了解各個病房對基因項目的開單原則，抽血時間，調(diào)藥策略，以及相關(guān)臨床問題。
3) 開單重復(fù)提醒
對于多次入院的患者，我們聯(lián)合我院信息中心在醫(yī)生工作站設(shè)置了基因檢測項目開單重復(fù)提醒功能，對于曾在本院做過基因檢測的患者，系統(tǒng)自動彈出歷史結(jié)果告知臨床。一方面可以協(xié)助臨床更早干預(yù)，另一方面為患者節(jié)省了二次檢查的費用。
總結(jié)
目前尚不推薦對所有的冠心病患者進行常規(guī)的基因檢測，臨床上絕大多數(shù)服用氯吡格雷的患者臨床療效非常顯著，因此對需要進行氯吡格雷基因檢測的患者需要一定的選擇性。對于癥狀持續(xù)發(fā)作，心血管風(fēng)險不斷增加，而且預(yù)后較差的患者，包括對接受風(fēng)險高的廣泛冠狀動脈病變和復(fù)雜病變形PCI治療的患者，在開始用氯吡格雷之前，可以應(yīng)考慮進行基因檢測，有助于明確是否存在攜帶氯吡格雷低功能代謝基因。
我中心開展基因檢測始終保持從臨床和科研兩方面考慮問題。一是從臨床工作入手，站在臨床醫(yī)生和患者的角度上，從如何能夠讓醫(yī)生更加理解基因檢測的意義并運用到病人身上，最終使病人獲益的層面，從而實現(xiàn)科室的自我價值。另一方面，則需要收集多方面多角度的的臨床信息，主要包括血小板功能學(xué)指標(biāo)、基因位點信息、血液常規(guī)項目檢驗信息、特殊項目檢驗結(jié)果（如自身抗體檢測等）、隨訪信息、介入手術(shù)信息等等，以期運用這些要素建立抗血小板個體化治療的風(fēng)險預(yù)測模型，從而幫助臨床篩查高危患者，制定更加合理的個體化抗血小板治療策略。