1. 定義
雙打擊淋巴瘤( double hit lymphoma，DHL) 是一類高侵襲性 B 細胞淋巴瘤，其細胞遺傳學特征為伴有 MYC 和 BCL2 基因重排，或者 MYC 和 BCL6 基因重排。如果同時具有 MYC、BCL2 和 BCL6 基因重排，則為三打擊淋巴瘤( triple hit lymphoma，THL)。
WHO將雙打擊/三打擊淋巴瘤單獨列為“高級別B細胞淋巴瘤,伴MYC、BCL2和BCL6重排”，其特性介于彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）和Burkitt淋巴瘤之間。
CSCO淋巴瘤診療指南2021版中“高級別B細胞淋巴瘤”截圖
2. 基因簡介
MYC 基因(特指 c-MYC)定位于 8 號染色體，它編碼的 MYC 蛋白在調節(jié)細胞生長、分化及惡性轉化中發(fā)揮重要作用。正常狀態(tài)下，MYC 基因的調控是一種非腫瘤性調控。生長因子通過激活 MYC 的增強子區(qū)域進而激活 MYC 基因表達。在腫瘤狀態(tài)下，MYC 基因的調控出現(xiàn)異常，可以通過染色體易位、基因突變、基因拷貝數(shù)變異導致 MYC 蛋白過表達，最終導致細胞失控性生長。
BCL2基因位于 18 號染色體上，是一種原癌基因，主要發(fā)揮抗凋亡作用。BCL2基因過度表達并不影響細胞增殖和加速細胞分裂，而是作為抗凋亡因子抑制線粒體的凋亡，通過延長腫瘤細胞生存使細胞發(fā)生惡變。
BCL6基因是位于染色體3q27的一個原癌基因，為 DLBCL 最常見的基因異常。BCL6涉及抑制細胞分化和促進細胞增殖。異常表達BCL6 可直接調節(jié)細胞分化、增殖和凋亡，促進腫瘤生長導致生發(fā)中心衍生的B 細胞發(fā)生惡性轉化，最終導致腫瘤細胞的過度增生。
3.雙打擊淋巴瘤的發(fā)生率和臨床表現(xiàn)
近年來的研究表明，DHL的發(fā)生率或檢出率有所上升。有研究采用FISH的方法檢測了303例初治的DLBCL，發(fā)現(xiàn)MYC基因重排的發(fā)生率為14%，其中11%為MYC/BCL2的 DHL，還有3%為THL。
在臨床表現(xiàn)方面，MYC/BCL2 雙打擊淋巴瘤的發(fā)病年齡通常較大，男性多見，少數(shù)患者既往有濾泡性淋巴瘤的病史。
4.MYC、BCL2、BCL6基因FISH檢測在臨床診療中的應用
① 診斷淋巴瘤類型
DHL的病理組織學形態(tài)上無特殊改變，根據(jù)WHO的定義，只有通過分子遺傳學檢測 MYC和 BCL2／BCL6基因的易位才能診斷為 DHL／THL，目前FISH 檢測是國內各大醫(yī)院檢測DHL／THL 的主要手段，雙色分離探針或融合探針均可使用。
MYC基因重排是Burkitt淋巴瘤特征性的基因改變，80%涉及IGH基因導致易位 t(8;14)(q24;q32)。Burkitt淋巴瘤往往具有單獨的MYC基因重排，而DLBCL 和還可發(fā)生BCL2、BCL6、CCND1等基因的易位。
BCL2原癌基因涉及t(14;18) (q32;q21)相互易位，導致與IGH基因發(fā)生融合，在約80%～85%的濾泡性淋巴瘤中會發(fā)生BCL2/IGH重排。
在DLBCL中，BCL6基因可與多種基因發(fā)生相互易位，發(fā)生率為20-40%；在濾泡性淋巴瘤中發(fā)生率為5-15%。
② 判斷淋巴瘤患者預后
研究表明，DHL的預后極差，中位生存期介于0.2~1.5年。有研究對經(jīng)治療（R-CHOP方案：利妥昔單抗、環(huán)磷酰胺、多柔比星、長春新堿和潑尼松）后的DLBCL患者治療結果進行統(tǒng)計，結果顯示，DHL的中位生存期僅為13個月，顯著低于非DHL的DLBCL(95個月)。目前的觀點認為可能是MYC和BCL2基因改變的協(xié)同機制所致，使得DHL的侵襲性較強，對于免疫化療的敏感性欠佳。
多數(shù)DHL患者表現(xiàn)為病期晚，因此DHL的國際預后指數(shù)(international prognostic index，IPI)通常較高(高中危和高危)。
DHL/THL目前尚無標準的治療方案，最佳治療方案的確定仍需大樣本、前瞻性的臨床研究，以加深對DHL的認識與了解，從而為今后針對這一類型的淋巴瘤精準個體化治療奠定基礎。
結 語
DHL臨床行為具有高度侵襲性，化療效果差，無論是否積極治療，中位生存期僅0.2～1.5年。因此加強對雙打擊彌漫性大B細胞淋巴瘤的認識有利于指導臨床治療和對預后的判斷。